Carcinoma Espinho Celular (CEC)

Definição, etiologia, biologia

Transformação maligna de queratinócitos do estrato espinhoso da epiderme

Pode surgir quer na epiderme folicular quer na interfolicular (≠ CBC)

Mecanismos genéticos

Radiação UV induz dímeros de timina (UVB signature)

High mutation burden → boa resposta a imunoterapia

Genes mais associados: TP53, CDKN2A, NOTCH1 e NOTCH2

Fatores de risco intrínsecos

Idade

Fototipo

Género

Genetic syndromes associated with SCC

Lynch syndrome > Muir-Torre (keratoacanthomas)

Dyskeratosis, linear type
Keratitis, ichthyosis, deafness (KID) syndrome
Werner’s syndrome (adult progeria)
Chronic mucocutaneous candidiasis

Fatores de risco extrínsecos

Radiação UV (mais significativo)

Solários!!!

Radiação ionizante

Ocupacional: pilotos

Exposição a carcinogeneos

Tabaco
Alcatrão, carvão, arsénio, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos)

Úlceras crónicas (úlcera de Marjolin)

Imunossupressão (HIV, transplante, leucemias, medicação imunossupressora, quimioterapia)

Também aumenta risco de CBC, mas aumenta mais o risco de CEC → CEC:CBC = 3.6:1

Infecção por HPV oncogênicos (16, 18, 31, 33)

Lesões pré cancerosas

Queratoses Actínicas (marcador de risco, field cancerization)
Queilite actínica, Leucoplasia, Radiodermite crónica, Poroqueratose
Cicatrizes de queimadura antiga (também podem dar sarcomas)

Medicamentos

Inibidores da BRAF (ex vemurafenib, dabrafenib, encorafenib)

Induzem proliferação de queratinócitos por ativação paradoxal da via MAPK

Fotossensibilizantes: tiazidas, AINEs, quinolonas, tetraciclinas
Imunossupressores clássicos

Epidemiologia

Epidemiologia: Non-Melanoma Skin Cancers são a malignidade mais comum no ser humano

ㅤ	CBC	CEC
Mais frequente	1º	2º
Risco de um caucasiano desenvolver na vida	30%	9-14% (men); 4-9% (women)
Rácio homens:mulheres	1,3-1,6:1	2:1
Incidência	285-405 per 100,000 person-years	77-86 per 100,000 person-years Proporção 2-4 CBCs : 1 CEC
Variação incidência 1990 → 2021	+291,85%	+322,77%
Idade	14x mais risco se >75 anos relativamente a 30-44 anos	300x mais risco se >80 anos comparativamente com 30-44 anos
Risco UV: Latitude: risco relativo de regiões com alta exposição UV vs. baixa	1,3	2,05

Evolução

Mais rápida, mais agressiva agressividade e metastização mais frequente que o basalioma

Apresentação clínica

Apresentação clássica: úlcera não dolorosa que não cicatriza

Placa eritematosa queratósica

Também pode ser nodular ou papilomatosa

Úlcera tipicamente vermelha com bordos evertidos

Pavimento da úlcera com tecido de granulação sangrante

Se bem diferenciado:

hiperqueratósico e verrucoso

Se pouco diferenciado: vermelho carnudo não queratósico

DDx com melanoma amelanótico, metástases cutâneas, Merkel

Fundo de pele fotodanificada

Pele envolvente inflamada e endurecida

Localização:

em áreas foto danificadas

Face e pescoço
Lábio inferior

Progressão de queilite actínica ou leucoplasia
Resultado de tabaco, higiene oral pobre, herpes recidivante

Orelhas
Dorso das mãos
Peito e dorso
Extremidades

Genitais

HPV (++16)
Progressão de liquen escleroso, balanite crónica

Circuncisão protetor

Formas clínicas

Carcinoma Verrucoso

Queratoacantoma

Complicações

Hipercalcemia por PTHrP

Abordagem

soro

Fosavance

Tratar tumor (RT e cemiplimab por ex)

Diagnóstico Diferencial

Fibroxantoma

Carcinoma neuroendócrino

Melanoma Amelanótico

Merkel

Tumores anexiais

Prurigo nodularis

Verruga

Queratose seborreica inflamada

Queratose actínica

CEC in situ

Dermatoscopia - focally scaly/keratotic and rough

Todos (QA, Bowen, CEC)

Rosettes - apenas com Luz polarizada

Follicular openings filled with white-yellow keratotic plugs
Com luz polarizada perde-se a noção dos bordos porque a luz polarizada não vê o stratum corneum, só vê os foliculos
Descrição visual

Estruturas brancas em padrão de trevo de quatro folhas (rosetas), centradas em abertura folicular, visíveis à dermatoscopia polarizada.
4 pontos dentro de uma abertura foliculares em cruz
4 leaf clover pattern around hair follicle
4 pontos brancos juntos

Nas QAs, mas tambem nos CECs e Bowen porque é queratinocitaria

Crisálidas - linhas brancas brilhantes

Correspondem a fibrose dérmica, colagénio alinhado

Queratose actínica

Padrão em morangos “strawberry” (só na face)

Pink-red network surrounding the hair follicles
Background erythema between follicles (pseudo network - just on the face)
“Rotten strawberry” - pigmented actinic keratosis com castanho - DDx com lentinho maligno (mais irregular, obliteration of follicular openings, rim of hyperpigmentation, rhomboidal structures)

Fine white yellowish scales

Indicam queratinização

Fine wavy vessels surrounding hair follicles

Nas queratose actinica Bowenoide pode-se ver vasos glomerulares homogeneamente distribuídos (e não focalmente como no Bowen)

Bowen

Glomerular vessels - focally present at periphery

Quando a lesão é mais plana e veem se os vasos de cima. Por isso vê se mais no Bowen que se vê de cima e não tem corpo e relevo para ser ver de lado senão seriam hairpin

Brown dots/globules aligned in a linear fashion at the periphery (may look like melanoma) - mais no Bowen (também no CEC)
Scales of varying thickness

CEC

Hairpin vessels - usually with a white halo

Porque a lesão é elevada e as papilas estão alongadas e os vasos veem se de lado - também vemos nas verrugas seborreicas e vulgares. Menos no Bowen porque não é elevado

White circles

Due to keratin-filled adnexal openings (usually follicular infundibula) surrounded by acanthotic/keratinizing epithelium.
“target-like” structures around hair follicles
Histologic correlates to keratin pearls
Sobretudo em CECs bem diferenciados. CECs mal diferenciados perdem a queratinização - à medida que fica menos diferenciado perde queratina
Círculos que são folículos pilosos dilatados

Irregular linear vessels

Outras técnicas de diagnóstico

Microscopia confocal

Histologia

Queratinócitos disqueratósicos (aparência citológica atípica) com arranjo desorganizado

Disqueratósicos

Aparência citológica indistinguível QA-Bowen-CEC
Polygonal cells with atypical nuclei

Citoplasma

Mais eosinófilo que CBC
“Monster” cells
Vacuolizado

Atipia nuclear

Grandes e hipercromáticos
Pleomorfismo
Mitoses em níveis suprabasais
Crowding

Desarranjo arquitetural

Localizados na camada basal

Pode protudir na derme papilar, sem a invadir
Não ocupa toda a espessura da epiderme

Paraqueratose focal

Parakeratosis: Retention of nuclei in the stratum corneum
Colunas de paraqueratose alternada com ortoqueratose na zona do epitelio infundibular dos foliculos pilosos que está preservado
A epiderme também mostra acantose irregular

Não atinge os anexos

Exceto a variante proliferativa, que tem prolongamentos que se insinuam na derme e que pode envolver os anexos → se isso acontecer pode não responder tão bem a terapêuticas destrutivas, é melhor excisar

Variantes histológicas de QA

Hipertrófica - lesão volumosa, hiperqueratósica, “para fora”
Proliferativa - forma prolongamentos da basal (”para dentro”) que fazem protusão na derme (sem a invadir) e circundam os anexos
Bowenoide - ocupa toda a espessura da epiderme focalmente
Outros: hipertrófica, atrófica, acantolítica, pigmentada (pode estar associada a incontinencia pigmentada em que o pigmento passa para a derme)

Bowen

Toda a espessura da epiderme

Anormalidades da maturação e perda da polaridade
Não ultrapassa a membrana basal - “eyeliner”

sugere que provém de suprabasilar queratinocytes - euroderm
normal basal cell keratinocytes

Paraqueratose confluente

Possível formação de cornos

Pode envolver anexos

CEC invasivo

Diferenciação variável: bem ou mal diferenciado

Bem diferenciado: muito queratinizante, quanto mais diferenciado mais queratinização e menos atipia

Keratin pearls (also called epithelial nests): deposits of keratin that are surrounded by concentric layers of atypical keratinocytes

Moderada: queratinização evidente mas não em toda a lesão
Indiferenciado: histologicamente não se percebe o que é, só com imunohistoquímica (marcador vascular, músculo liso, melanocítico, queratina, CD10 para os fibroxantoma atípicos e sarcomas dérmicos pleomórficos que são diagnósticos de exclusão)

Ulceração ocasional da epiderme
Subtipos histológicos

Baixo risco

Queratoacantoma

Carcinoma Verrucoso

CEC de células claras?
CEC sarcomatoide

Descontinuidade com a epiderme
DDx

sarcoma e melanoma difícil

Imunohistoquímica ajuda

Carcinoma linfoepitelioma like?
CEC pseudovascular?
CEC com células gigantes osteoclast-like?

Alto risco

Desmoplásico

Células tumurais com diferenciação queratinizante formando trabeculas mais ou menos ramificadas
Estroma abundante desmoplásico que ocupa >30% do tumor

Metaplásico (células fusiformes)
Acantolítico (adenoide)

Pode ter fenónomes de acantólise → CEC acantolítico

Pode ter um aspeto pseudovascular ou pseudolumen glandular (acantólise no seu interior dos cordões de células de carcinoma invasivo forma um pseudolúmen). Observam-se células acantolíticas que ajuda a perceber
Por isso também se chama “adenoide” ou pseudoglandular
DDx angiosarcoma

Adenoescamoso ou mucoepidermoide

Existem estruturas tubulares produtoras de mucina (mucicarmina e azul alcian positivo)
Produção de mucina
DDx: metástase de carcinoma mucoepidermoide salivar e CEC pseudo-glandular acantolítico
Recurrência locorregional e mortalidade ~50%

Fatores histológicos relevantes para o estadiamento:

Espessura
Invasão perineural
Grau de diferenciação
Margens
Tipo desmoplásico
Invasão das margens laterais e profunda

Informação a incluir no relatório histológico

Type of specimen

Punch
Shave
Excisional

Histologic subtype

Common
Keratoacanthoma
Acantholytic
Spindle cell SCC
Verrucous
Adenosquamous
Clear cell SCC
Desmoplastic

Degree of differentiation

Well differentiated
Moderately differentiated
Poorly differentiated

Tumor histologic thickness …mm (measured from the granular layer of adjacent normal epidermis to the base of the tumor)

Invasion beyond subcutaneous fat (Yes/No)

Perineural invasion (Yes/No)

Lymphatic/vascular invasion

Complete excision (Yes/No)

Minimum lateral margin …mm

Minimum deep margin …mm

Todos

Fotoenvelhecimento da pele

Elastose actínica: degeneration of elastic fibers. They become loose and bluish in color.
Dermatoheliose = atrofia da epiderme + elastose actínica + alguma pigmentação

Imunohistoquímica

BerEP4 negativo (no CBC e muitos anexiais do folículo piloso positivo)
EMA positivo (no CBC negativo)
p16 positivo se associado a HPV

Pedir se na zona genital
Também positivo no Spitz

p40 - marcador queratinocítico com diferenciação pavimentosa (CEC, CBC e alguns anexiais)
p53 → associadas a dano actínico (UV-signature mutations)

DDx com CBC

O CBC só toca na epiderme, o CEC substuitui-a
O CEC pode estar em continuação com QA
A cornificação do CBC ocorre de forma abrupta a seguir as celular basaloides, no CEC há uma continuidade das células com citoplasma mais abundante com atipia a circundar os focos de queratinização
CBC com menos citoplasma, pleomorfismo menos acentuado, paliçada periférica, pode ter fendas de retração

Abordagem

💡

Pérola clínica: A idade não é um bom argumento para não tratar. A cinética tumoral é geralmente mais rápida que a degradação da pessoa. A consequência de não tratar será uma lesão maior e mais difícil passado uns meses com maior impacto social e no conforto.

Classificação quanto à extensão (guidelines EADO)

CEC in situ (Morbus Bowen)

CEC invasivo

CEC primário cutâneo

Baixo risco
Alto risco

CEC avançado

Localmente avançado

Not amenable to either surgery or radiotherapy with reasonable hope for cure
Corresponde a T3/T4 unresectable (AJCC)

Metastático

Inclui metástases em trânsito, metástases ganglionares, metástases à distância

Carcinoma Espinho Celular	Critérios de Alto Risco
Critérios Clínicos	Diâmetro >2cm Localização: lábios, pavilhão auricular, pálpebras, região temporal, genitais Tumor recorrente Bordo mal definido, crescimento rápido
Critérios histológicos	Espessura >6mm ou invasão para além da derme Histologicamente pouco diferenciado Subtipo: Desmoplásico, Metaplásico, Acantolítico, Adenoescamoso Invasão perineural microscópica, sintomática ou radiológica Erosão óssea
Critérios relacionados com o doente	Imunocomprometido

Tratamento pela classificação

Se baixo risco clínico e sem adenopatias palpáveis fazer cirurgia convencional com margens de segurança

Margens de 5mm (grupo europeu)

EADO: 4 a 6mm dependendo do risco

Segundo guidelines EADO margem de 4mm dá 95-97% de cura mas como o diâmetro é só um dos fatores da agressividade do tumor recomenda 4 a 6mm para ponderar outros fatores

Profundidade da excisão: plano gordura. Incluir a galea no couro cabeludo.
Se margens positivas, repetir excisão
Registar o diâmetro da lesão, que é importante para o prognóstico
Sem necessidade de imagem nos CECs de baixo risco

Se adenopatia fazer Fine Needle Aspiration ou Ultrasoung guided core biopsy palpável

Terapias tópicas destrutivas - EVITAR porque pode levar a cirurgia em condições ainda piores

Curetagem e eletro (2 ciclos)

Criocirurgia

Laser

Terapia fotodinâmica

Exceção: podem ser usados se cirurgia for impossível, mas depois seguir o doente

Se for de Alto risco:

Se tiver características de alto risco

Espessura >6mm
Invasão perineural e de estruturas para lá da derme
Diâmetro >20mm
Localização: lábios, pavilhão auricular, pálpebras, genitais
Histologicamente pouco diferenciado
Imunossupressão
Recorrente

É preciso fazer imagem: Ecografia>RMN; TC ou PET-CT
Fazer excisão com margens alargadas

Margens de 6 a 10 mm (EADO)
Se localização no couro cabeludo é preciso incluir a Galea

Se suspeita de CEC localmente avançado

Pedir TC (suspeita de invasão de osso) ou RMN (suspeita de invasão de tecidos moles)
Se confirmado CEC localmente avançado, pedir mais exames para excluir metástases à distância
Tratamento: imunoterapia (anti-PD1: cemiplimab ou pembrolizumab [não está aprovado em PT]) em 1a linha, ou antiEGFR (cetuximab, geralmente em combinação com QT ou RT) em 2a linha se progressão sob anti-PD1

Cemiplimab 3 infusions 3 weeks apart
Alternativas em segunda linha: ipi/nivo, cetuximab+cemiplimab, combinação com RT?
Quando parar o tratamento? É controverso. Na Áustria até remissão completa e depois mais pelo menos 6 meses e discute-se com o doente

Outros tratamentos

Biópsia de gânglio sentinela

Não está recomendado neste momento porque não há evidência sobre o impacto no prognóstico e características dos doentes que podem beneficiar

Metástases ganglionares

Considerar dissecção ganglionar terapêutica

Dissecção ganglionar eletiva/profilática não está recomendado

Cirurgia micrográfica de Mohs

Imunoterapia: inibidores do checkpoint imunitário

Conceito: CEC é conduzido pela radiação UV por isso tem muitas mutações. Proteínas mutadas podem formar neoantigénios que são reconhecidos pelo sistema imunitário

CEC é dos tumores com carga mutacional mais alta (maior que melanoma), por isso boa resposta a imunoterapia

Cemiplimab 350mg a cada 3 semanas

50% de resposta com resposta duradoura
Mecanismo: anticorpo inibidor do PD1
Aprovado pela FDA, EMA e infarmed

Pembrolizumab

Não está aprovado para CEC na Europa (apenas FDA)

Radioterapia

Formas: external beam ou braquiterapia

Indicações

Definitiva (alternativa à cirurgia) - tumores inoperáveis, difíceis ou se o doente não consentir à cirurgia

Recommended doses up to 60 Gy in fractions of 2-3 Gy depending on size and location

Paliativa
Adjuvante

Indicações

Excisão com margens positivas em que repetir a excisão não é possível
CEC com metástases ganglionares ou extensão extracapsular

Neoadjuvante dificulta cirurgia? Porque tem efeito secundário: dermatite aguda induzida pela radiação, geralmente erosiva; despigmentação, telangiectasias

Possible complications: acute radiation induced dermatitis, chronic depigmentation or telangiectasia

Anti EGFR

Cetuximab (anti EGFR)

Efeitos secundários

Erupção papulopustular / acneiforme nas primeiras 1-2 semanas
Xerose, prurido
Alterações nas mãos / unhas

Combinações

Cetuximab + Quimioterapia (platinum based ex cisplatina) CEC avançado metastático

A maioria dos doentes com CEC são idosos com muitas comorbilidades. Por isso, geralmente a quimioterapia não é um bom fit. Mas num doente jovem é uma possibilidade.

Cetuximab + radioterapia para CEC localmente avançado

Cetuximab é radiossensibilizador

Cetuximab + Pembrolizumab

Eletroquimioterapia

Injeção intravenosa de agente citotóxico (ex. bleomicina ou cisplatina) seguido de inserção de elétrodo na massa tumoral e aplicação de pulso

No Futuro:

Tratamento neo-adjuvante com antiPD1 antes da cirurgia? (ESDO/EADO)

Cemiplimab intralesional

Follow Up

Classificação	Frequência do follow up	Exames a pedir
Baixo risco	A cada 6-12 meses durante 5 anos
Alto risco	A cada 3-6 meses nos primeiros 2 anos Depois a cada 6-12 meses até aos 5 anos Depois anualmente	Considerar eco ganglionar dependendo da situação
Avançado	A cada 3 meses nos primeiros 5 anos Depois a cada 6-12 meses	Ecografia ganglionar a cada 3-6 meses nos primeiros 5 anos, depois a cada 6-12 meses TC/RMN a cada 3-6 meses nos primeiros 3 anos e depois dependendo dos sintomas
Imunossupressão	A cada 3-6 meses durante toda a vida

Recidiva local

Palpação das cadeias ganglionares

Pesquisa de metástases em trânsito

Estudos imagiológicos – apenas em caso de suspeita clínica

Detecção precoce de outras lesões no restante tegumento

Aconselhamento sobre medidas de estilo de vida

Retinoides, nicotinamida e AINEs baixam o risco de CECs mas sem evidência para recomendar

Considerar baixar dose de imunossupressor se aplicável

Passar de inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus) para inibidores mTOR (sirolimus)
Passar de azatioprina para micofenolato de mofetil

Prevenção

Niacinamida 500mg bid em doentes com antecedentes prévios de CBC ou CEC - evidência C nas guidelines EADO/ESDO

Recomendar por exemplo em doente com Xeroderma Pigmentoso, Albinismo

Acitretina antigamente era usada como quimioprofilaxia do CEC, mas já não é usado pelos efeitos secundários hepáticos

Prognóstico

Risco de metastização baixo – 5%

Sobrevida 10 anos com metastização ganglionar < 20%

Sobrevida 10 anos com metastização sistémica < 10%

Risco de outro CEC – 10 a 30%

Comportamento mais agressivo se: Pavilhão auricular, Lábios, Mucosas: vulva, pénis; Sobre cicatriz, Imunodeprimidos

	Mohs	Não-Mohs
CEC primário todos os sítios exceto lábios e pavilhão auricular	96,9%	92,1%
CEC primário lábio	97,7%	89,5%
CEC primário pavilhão auricular	94,7%	81,3%
CEC recorrente	90,9%	77,7%