Patologia Neoplásica

Melanócitos na histologia: citoplasma mais claro, com halo envolvente, pigmento envolvente
Artefactos de congelação (vacuolizacao de queratinocitos faz com que parecem melanocitos) por isso é importante imunohistoquimica
Podem estar isolados, com distribuição lentiginosa (isolados mas em linha) ou agrupados em ninhas ou tecas
Aspeto dendrítico a distribuir o pigmento. 1 melanocito distribui melanina por 26 a 30 queratinocitos (mas rádio melanocito:queratinocitos 1:10)

Características para distinguir se é lesão benigna ou maligna

💡

Princípio: a confirmação de melanoma é feita primeiro por critérios arquiteturais, depois por critérios citológicos

Critérios arquiteturais

Padrão de ascenção pagetoide (principal)

Células atípicas vão a subir na epiderme - na camada espinhosa ou granular
Pode acontecer no nevo de spitz ou reed de forma limitada (até 1-2mm de extensão vertical)

Assimetria das margens laterais do tumor

Pitfall: no melanoma nodular não há assimetria

Maturação em profundida

Quando tem é bom, quando não tem é sugestivo de melanoma
Em lesões com componente dérmico mais profundo, as células mais profundas são menos atípicas, mais dispersas, mais pequenas e monomórficas (mais tranquilas)
Presença de mitoses nas camadas mais profundas é mau
“Pensa num nevo como um terramoto em que o epicentro está no epitélio” (Diogo)

O epitélio tem mais citocinas mais propícias aos melanócitos
À medida que se vai afastanto em profundidade, as células ficam mais senescentes e quiescentes

Padrão lentiginoso

Melanócitos atípicos ao longo da camada basal envolvendo anexos
Típico do lêntigo maligno, mucosal lentiginous e acral lentiginoso

Limites (shouldering)

Típico dos nevos displásicos (Clark)
Nos nevos compostos pode acontecer mas pequeno
Nos melanomas pode acontecer mas tão desorganizado que nem se liga

Estroma subjacente com fibroplasia lamelar

Típico de nevos displásicos

Neurotização dos melanocitos nos nevus com componente dérmico proeminente, é um aspeto de benignidade - os melanócitos formam corpúsculos semelhantes ao corpúspulos de Meissner, porque os melanócitos são aparentados da crista neural
Poorly circumscribed, irregular nests (melanoma)

Critérios citológicos

Pleomorfismo, atipia, anisonucleose, mitoses na derme (apesar de índice mitótico baixo nos melanomas)
Fenótipo epitelióide (mais em melanomas superficiais e epitelioides)

Células epitelioides maiores
Nucléolo proeminente → significa que está em maior atividade de transcrição a produzir as subunidades dos ribossomas → significa forte estímulo proliferativo/metabólico
Se focal/aleatória → nevo displásico

Fenótipo fusiforme (mais em melanomas lentiginosos)

Marcadores Imunohistoquímica

SOX10, S100, Melan A, HMB45 são marcadores de linhagem melanocítica

No melanoma desmoplásico apenas SOX10, S100
Melanócitos também marcam vimentina

p16, Ki-67, HMB45, PRAME ajuda a distinguir nevo displásico de melanoma

PRAME - pode ajudar a distinguir entre nevus e melanoma se tiver marcação nuclear (vs. citoplasmática, por exemplo normal nas glândulas sebáceas)

Melanoma in situ

envolvimento anexial (não apenas do istmo)
sem invasão da derme (vs invasivo)
desorganização: não há ninhos
se pigmento na derme pode ser melanófagos, a coloração pode ajudar a perceber se é invasivo

Medir e incluir no relatório

Subtipo
Ulceração
Espessura (da granulosa à parte mais profunda, evitar anexos)
Nódulos sólidos
Necrose
Invasões neuronais ou vasculares
Microsatélites
Mitoses

Pitfalls

Pedir cortes mais fundos, rever, 2ª opinião, não diagnosticar lesões melanocíticas difíceis à 6a feira àa tarde!!
Proliferação juncional de novo em área com muita elastose solar é um melanoma até prova em contrário
Proliferação juncional acral em doentes idosos é melanoma até prova em contrário
Melanomas na face têm marcado foliculotropismo o que por vezes produz pigmento que oclui o lumen folicular
Desmoplastic melanoma may mimic scar, loses melanocytic markers - SOX10/S100 best IHC choice
Nevo recorrente ou pseudomelanoma de Ackerman

Rever a lâmina anterior
Dúvida: Nevo recorrente após excisão parcial 6 semanas depois ou Melanoma recorrente anos depois

Nos gânglios sentinelas qualquer célula de melanoma é positivo

Benignas

Lesões Melanocíticas Benignas (Nevus)

“Não sei”

Clinically Atypical Nevus | Clark Dysplastic Nevus

Malignas

Melanoma

Tumores dos anexos cutâneos

Importância

Genetic syndromes associated with Adnexal Tumors

Cowden (which is part of PTEN, mTOR pathway mutation)

PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS)

Birt-Hogg-Dubé Syndrome

Muir-Torre Syndrome (which is part of Lynch)

Gardner (which is part of APC)

Gardner Syndrome

Peutz-Jegher syndrome

Contrapartida maligna e informação de prognóstico

Poroma ecrino e porocarcinoma
Espiradenoma e espiradenocarcinoma
Os de origem sudorípara têm prognóstico péssimo

Distinguir de neoplasias epiteliais malignas cutâneas ou metastáticas

Tricoblastoma & Trichoblastic carcinoma vs. CBC

Termos

Weedon - tem classificação dos tumores anexiais

Princípio: Os tumores anexiais são classificados de acordo com a diferenciação predominante que exibem, e não pela glândula de origem presumida.

“Cilindro” - membrana basal à volta dos ninhos epiteliais

“Hidra” - de glândula sudorípara

Etimologia de “Hidra”

Hidra-: do grego hidros (suor)

Historicamente, acreditava-se que derivavam exclusivamente das glândulas sudoríparas écrinas, contudo depois verificou-se que podem ser écrinos ou apócrinos

Sugere diferenciação da porção secretora da glândula sudorípara (écrina ou apócrina)

Porção secretora écrina

😒

Nodular eccrine hidradenoma

Porção secretora apócrina

😒

Hidradenoma papilifero

Dilatação cística da porção secretora

😒

Hydrocystomas of the eyelids and cheeks

Malignização

👿

Hidroadenocarcinoma

“Siringo” - tubos, também remete para glândulas sudoríparas

Etimologia

Syrinx (grego) = canal, tubo ou ducto

Tumor com diferenciação em estruturas ductais

“Poro” - ducto sudoríparo

Etimologia:

Poroma = tumor do “poro” (grego) - ducto sudoríparo

Historicamente pensava-se que era do ducto das glândulas écrinas.

Mas, histologicamente, ducto écrino = ducto apócrino
Daí não dá para distinguir se é écrino ou apócrino porque a parte excretora das duas é igual.

Celulas poroides → semelhantes às do acrosiringio

São diferentes dos queratinócitos adjacentes e queratinizam antes dos queratinócitos adjacentes, por isso estão bem delimitadas das células da epiderme adjacente

Écrino

😒

Eccrine Poroma

Apócrino

Se tiver alguma diferenciação sebácea, que também drena para o epitélio folicular sugere que é um poroma apócrino.

Contraparte maligna

👿

Porocarcinoma

ㅤ	Ducto écrino	Ducto apócrino
Epitélio	Cuboide	Cuboide
Abertura	Epiderme (acrosiríngio)	Infundíbulo folicular, junto com as glândulas sebáceas
Localização	disseminada	axila, anogenital, periumbilical, areola dos mamilos, bordo vermilion dos lábios

“Espira”

“Spir” (grego) → “espiral”

Sugere que vem da porção ductal sudorípara que é em espiral

Unidade Foliculosebácea

Folículo piloso

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O corpo humano tem aproximada 5 milhões de folículos, incluindo 100.000 a 150.000 que estão no couro cabeludo

Hair Follicle Embryology

O pelo na embriologia surge por proliferação de celulas basais que se chama germe folicular no 3o mes de vida e formam um gomo semelhante aos ninhos de celulas basaloides do CBC

As glandulas apocrinas e sebaceas tem origem na mesma unidade

Follicles evident at 9 weeks gestation on brow, chin and lips

Body hair (lanugo) evident at 4 months in fetus

Lanugo hairs shed at 7-8 mos; no new follicles formed after birth

Follicle types

Lanugo: soft, lightly pigmented, unmedullated, present in aduls only in pathologic states
Vellus: fine, non-pigmented, unmedullated
Terminal: coase, pigmented, medullated

Hair follicle development

Dermal mesenchyme signals overlying epithelium to thicken and form placode

Clustering of mesenchyme and formation of a dermal condensate

Second dermal signal causes epidermis invasion into dermis forming hair germ then hair peg and bulbous peg

Condensate becomes dermal papila

Genes WNT and Beta-catenina: important for dermal signal for follicle development

Normal Hair cycling

Air follicle activity is cyclical

Humans undergo about 10-30 cycles throughout their lifetimes

In childhood, all hairs on the scalp are in sync and shed at the same time but eventually cycles become asynchronous

Hair is replaced every 3-5 years

At any given time 85-90% of hairs are in anagen, 10-15% in telogen and 1% in categen

On 100.000 hair scalp: 13.000 are in telogen and the cycle last 3 months leading to loss of 100-144 hairs per day

Anagénese demora 3 a 10 anos no couro cabeludo, 4 a 14 semanas no bigode)

O cabelo cresce aproximadamente 0,35mm/dia

Estrutura do cabelo

Queratinas do folículo piloso - 2 tipos predominantes

Acidic keratin cluster (type I)

17q12-q21
K31-40

Basic keratin cluster (type II)

12q11-q13
K81-86

Camadas do folículo piloso

Sentido de crescimento das células

As celulas da parte mais profunda queratinizam no sentido vertical para formar a haste pilosa
As células da parte mais superficial queratinizam no sentido horizontal para revestir o lúmen do folículo piloso

Secção longitudinal

Esquema

Infundíbulo

Queratinização = epiderme interfolicular
uppermost part
Greatest inflammation in cicatricial alopecias
From the junction with interfollicular epidermis to opening of sebaceous gland

Istmo

Desde a abertura da glândula sebácea e apócrina até ao músculo eretor do pelo

Trichilemmal Keratinization

Assentada basal

Depois as celulas em vez de achatarem vão aumentado de volume e o citoplasma vai ficando mais palido em direção ao eixo do folículo piloso.

Não existe granulosa

Camada cornea é eosinofílica.

Isto reproduz o que vemos nos quistos triquilémico que chamamos catagénicos

abnormal in congenital atrichia with papules (due to hairless and vitamin D receptor genes mutation)

Also greatest inflammation in cicatricial alopecias

Bulge

lowest part of the hair follicle that does not regress during the catagen phase
where stem cells are
cell at the bulb also replicate and have properties of stem cells, except they regress along with the rest of the lower follicle during catagen

Stem

Celulas mais claras, a basal não é tão basofílica, membrana é mais evidente

Matriz (bolbo)

Celulas mais pequenas, condensas, tem pigmento devido a melanina produzida por melanócitos que também existem
greatest activity and inflammation in alopecia areata

Secção horizontal ou transversal

Esquema

Hair shaft

Hair shaft medulla (central portion)
Hair shaft cortex (forms the bulk of the hair shaft)

Cortex and Medulla - responsible for strength of hair shaft

Hair shaft cuticle (protective layer)

Cuticle - outermost part of hair shaft, responsible for aesthetic appearence

Inner root sheath

The inner root sheath cuticle
Huxley’s layer
Henle’s layer

Outer root sheath → continuous with the epidermis (basal+spinosum layers)

Stratum basale
Stratum spinosum

Pigmentação do Folículo Piloso

Melanosomes in the hair cortex are larger than epidermal melanosomes. There are two main melanin types

Phomelanin (red/yellow)

Pigment abundant in redheads. Common in individuals with recessive mutation in MC1R (predisposed to melanoma)

Eumelanin (black/brown)

Blonde hair is created by low levels of eumelanin NOT high levels of pheomelanin and accordingly browns with age. Natural blonde hair in adulthood is very rare (2%)
Graying - reduction of tyrosinase in hair bulb and melanocyte damage due to reactive O2 species
By age 50, 50% of people have at least 50% of gray hair

Hair differences between ethnic groups

Parameter	Asian	Caucasian	African
Growth rate (um/day)	411 (because more straight)	367	280 (because more curly)
Hair density (hairs/cm2)	175	226	161
Ellipticity (cross section)	90% (circular) - straight	75% (less circular)	60 (oval) - curly

Effects of Medications

Estrogens reduce hair growth rate and prolong anagen

Estrogens responsible for prolonged anagen state in pregnancy

Androgens increase hair growth rate and hair diameter (in androgen-dependent sites)

but decrease hair density in Androgenic alopecia
Hirsutism

Thyroxine promotes growth

Corticosteroids retard/slow anagen onset

Keep in mind when treating patients with inflammatory alopecia with corticosteroids, stop when inflammation is no longer present

Glândulas sebáceas

Funções

Secreção holócrina → sebo

Marcador de atividade androgénica

Síntese de androgénios
Modulação imune

Microbiota

Malassezia
Saphylococcus epidermidis
Cutibacterium
Demodex

Ativação: androgénios (DHT)

Histologia

Forma piriforme
Porção excretora

Drenar no folículo que tem uma pequena diferença em relação ao folicular porque tem porção com estrutura crenada (os verdadeiros quistos sebaceos têm isso)

Glândulas sebáceas ectópicas livres (exceção)

Vermilion dos lábios → fordyce spots or granules

Labia minora and prepuce → Tyson glands

Aréola - Montgomery tubercles

Pálpebras → meibomian glands

Doenças das glândulas sebáceas

Tumores que reproduzem todas as estruturas da unidade pilosebácea

Pure pilary hamartoma

Trichofolliculoma

Tumores e quistos derivados do epitélio infundibular

Disqueratoma verrucoso (“warty dyskeratoma”)

Dilated pore of Winer

Infundibuloma or Follicular Infundibular Tumor

Follicular poroma

Fibrofoliculoma e Tricodiscoma

Quisto Infundibular ou Epidermoide

Milia

Quisto lanuginoso

Tumores e quistos derivados do segmento ístimico triquilémico folicular

Triquilemoma

Quisto triquilémico

Tumores que derivam da matriz do folículo piloso

😒

Pilomatricoma

Tumores indiferenciados de origem folicular

😒

Tricoblastoma

Tricoepitelioma

Basaloid Follicular Hamartomas

Tumores de diferenciação sebáceacea

Nevo/Hamartoma Sebáceo de Jadassohn

Quisto Sebáceo / Esteatocistoma

Sebaceoma

Malignos

👿

Tricholemmal carcinoma

👿

Malignant Pilomatricoma or Matrix Carcinoma

👿

Trichobastic carcinoma

👿

Carcinoma sebáceo

Diferenciação sudorípara (apócrina e écrina)

Glândulas apócrinas

Glândulas apócrinas

Localização: axila, anogenital, periumbilical, areola dos mamilos, bordo vermilion dos lábios
Secreção de fluido estéril, sem odor, viscoso que é rico em precursores de substâncias odorífaras

Em animais: feromonas, respostas comportamentais, atração sexual, marcar território
Em humanos: comunicação olfativa

Ativação: androgénio dependentes
Formas modificadas de glandulas apócrinas

Glândulas ceruminous: canal auditivo externo
Glândulas Moll: margem palpebral

Histologia

Porção secretora

Camada única de células colunares envolvida por células mioepiteliais
Na derme profunda e gordura subcutânea
Secreção por decapitação (as sebáceas é por secreção holócrina)

Porção ductal

Dupla camada de células cuboides com camada mioepitelial
Porção apical (acrisyringium) drena para folículo terminal

Desenvolvimento

Deriva da unidade foliculo-sebácea
Presentes em todo o tegumento no embrião, mas algumas desaparecem
Aumentam na puberdade por estimulação androgénica

Poromas habitualmente são denominados écrinos, mas há autores que defende que são apócrinos

Glândulas écrinas

Glândulas écrinas

Localização: disseminada.

Maior densidade palmoplantar
Exceto: pele do cana auditivo externo, vermilion dos lábios, clitoris, labia minora, glande do pénis

Ativação: estímulo colinérgico (sistema nervoso simpático): emocional e térmico. Função termorreguladora.
Secreção: secreção eletrolítica

Estimulação máxima: 3L em 1h (hiperhidrose palmoplantar)
Excreção de medicamentos no stratum corneum (ex. fluconazol, chemotherapy → neutrophilic eccrine hidradenitis)
Contém peptidos antimicrobianos