Darier Disease (Keratosis Follicularis)

  • Etiology: 
    • Autosomal dominant
    • mutations in the ATP2A2 gene, encoding SERCA2 (Sarco/endoplasmic Reticulum Ca ATPase isoform 2)
      • Regulates intracelular calcium levels, which are important in the activation of multiple signalling pathways (such as protein kinase C) and transcription factors (Nuclear Factor of Activated T cells NF-AT) that impact proliferation, keratinocyte differentiation and the intercellular adhesion system.
      • Desmossomes and adherens junctions no longer function properly
  • Pathophysiology
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      • Disrupted Ca → abnormal keratinocyte adhesion and desmossome function → suprabasal acantolysis
    • Disrupted calcium homeostasis leads to abnormal keratinocyte adhesion and differentiation, resulting in acantholysis and dyskeratosis.
      • Gradiente de cálcio
      • Como varia a concentração
        • Camada basal: [Ca²⁺] extracelular baixa → favorece proliferação e capacidade de migração.
        • Estrato espinhoso/granuloso: [Ca²⁺] mais alta → sinal para iniciar e completar a diferenciação terminal.
        • Estrato córneo: volta a ser relativamente baixa (já são corneócitos anucleados).
      • Os queratinócitos “sentem” o cálcio extracelular sobretudo através de:
        • Calcium sensing receptor (CaSR) na membrana.
        • Canais de Ca²⁺ (ex. TRP) que permitem entrada de cálcio → aumento de Ca²⁺ intracelular → cascatas de sinalização (PKC, MAPK, calcineurina, etc.).
        • Gap junctions (incluem connexin 26) permitem passagem de iões com Cálcio entre células
      • Quando o queratinócito sai da camada basal e entra na epiderme suprabasal:
          1. Subida de Ca²⁺ intracelular ativa vias que:
              • Reprimem genes de proliferação.
              • Induzem genes de diferenciação:
                • queratinas de diferenciação (K1, K10),
                • proteínas do envelope cornificado (involucrina, loricrina, envoplakin, periplakin),
                • transglutaminases (TGM1, TGM3) que fazem as pontes covalentes entre estas proteínas e a filagrina.
          1. Lamellar bodies:
              • Sua exocitose na interface granuloso–córneo também é regulada por Ca²⁺ → libertam lípidos e enzimas essenciais para barreira e descamação.
      • No fundo:
        • Baixo Ca²⁺ → “modo crescimento/movimento”.
        • Alto Ca²⁺ (suprabasal) → “modo diferenciação/barreira”.
      • Análogos de cálcio podem ser úteis em doenças como psoríase.
  • Clinical Features:
    • Hyperkeratotic, greasy, yellow-brown papules
    • Distribution in seborrheic areas (chest, back, scalp, forehead).
    • Palmar and plantar pits.
    • Oral involvement: Whitish papules on the hard palate or tongue.
    • Nail abnormalities
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        Pathognomonic nail triad
        • Red-white longitudinal bands
        • Distal V-shaped notching
        • Distal subungueal keratosis
      • Acitretin, which is effective on keratotic papules of the supraungueal fold, has no effect on the nail apparatus
    • Exacerbating factors: Heat, humidity, friction, and UV exposure.
  • Histopathology:
    • Suprabasal acantholysis.
    • Dyskeratotic keratinocytes (corps ronds and grains).
  • Treatment:
    • Topical: Retinoids, corticosteroids, calcipotriol.
    • Systemic retinoids (acitretin, isotretinoin) are the best treatment
    • Avoid triggers: Heat, sweat, friction.
    • Topical antibiotics to combat unpleasant odors and secondary infections
    • CO2 laser