Inherited Epidermolysis Bullosa

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Grupo de doenças com 3 aspetos comuns:
  • Transmissão genética
  • Fragilidade da pele e mucosas
  • Formação de bolhas
A Epidermólise Bolhosa (EB) é um grupo de doenças genéticas raras caracterizadas pela fragilidade da pele e mucosas, resultando na formação de bolhas e erosões em resposta a traumas mínimos.
As manifestações variam desde formas leves, com apenas bolhas localizadas, até apresentações graves e sistêmicas.
 
Classificação
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  • Quanto à localização do descolamento da pele:
      1. EB Simplex (EBS)
        1. Mutação: proteínas estruturais da epiderme
          1. Maioria autossómica dominante com efeito dominante negativo
          2. Keratina 5 e 14 (stratum basale)
            1. Kelch-like protein 24 ubiquitin ligase gene (KLHL24 → leva a aumento da ubiquitinização e degradação de queratina 14
          3. Plectina
            1. Expesso no hemidesmossoma e no músculo esquelético → associado a distrofia muscular
            2. Associado a atrésia pilórica
          4. Alfa6-Beta4 integrina (no domínio citoplasmático, raro)
            1. Associado a atrésia pilórica
            2. Auto-imunidade equivalente: penfigoide cicatricial ocular
          5. BP 230 / BPAg I = exophilin = 5 (interno)
            1. Auto-imunidade equivalente: penfigoide bolhoso
        2. Afeta a camada basal da epiderme → bolhas intraepidérmicas → cicatrização sem sequelas.
        3. Pode levar a queratodermia palmoplantar.
      1. EB Juncional (EBJ)
        1. Mutação: proteínas da junção dermo-epidérmica
          1. Maioria autossómico recessivo
          2. Laminina 332 (componente da lamina lucida)
            1. Tem 3 subunidades
            2. Mutação na subunidade alfa3 associado a envolvimento respiratório e renal
          3. Colagénio tipo XVII / BP 180 / BPAg II (externo)
          4. Alfa6-Beta4 integrina (no domínio extracelular)
            1. Associado a atrésia pilórica
            2. Auto-imunidade equivalente: penfigoide cicatricial ocular
        2. Descolamento na lâmina lúcida
        3. Risco de complicações neonatais e envolvimento de mucosas.
      1. EB Distrófica (EBD)
        1. Mutação: proteínas da porção superior da derme papilar
          1. Autossómico dominante ou recessivo
          2. Colagénio VII (COL7A1 gene)
        2. Skin fragility disorder due to deficiency of type VII collagen
        3. Structural defect of the anchorage between epidermis and dermis
        4. Repetitive nerve-ending wound
        5. Disruption of the cutaneous basement membrane
        6. Permament bacterial colonisation
        7. O defeito é na derme, devido a mutações no gene COL7A1 (colágeno tipo VII), levando a cicatrizes e formação de pseudosindactilia. Pode ser recessiva (forma grave, com complicações sistêmicas) ou dominante (mais leve).
      1. EB Kindler
        1. Rara
        2. Descolamento misto (intraepidérmico e dérmico) e fotossensibilidade.
        3. Mutação
          1. FERM domain-containing kindlin-1 gene → encodes kindlin-1, component of focal adhesions that connect actin filaments in basal keratinocytes
        4. Basement membrane reduplication with mixed planes of cleavage
  • Mais de 30 fenótipos clínicos
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Apresentação clínica
  • Manifestações cutâneas
    • Fragilidade mecânica da pele
    • Bolhas, erosões e ulcerações, agravadas por fricção e trauma minor
    • Cicatrizes distróficas e pseudosindactilia nas formas graves.
    • Atraso de cicatrização e predisposição a infeções secundárias.
    • Unhas: distróficas ou ausentes
    • Maior risco de carcinoma espinocelular, principalmente nas formas distróficas recessivas.
      • Melanoma também
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  • Manifestações sistémicas
    • Any epithelial-lined or epithelial-covered organ is at potential risk
    • Mucosa oral
      • Dental enamel hypoplasia, caries
    • Mucosa ocular
      • Neovascularização, cegueira
    • Gastrointestinal
      • Mucosa esofágica: estrituras (Tx: dilatações esofágicas)
      • Intestino delgado: má-absorção
      • Intestino grosso: obstipação
    • Genito-urinary
      • Mucosa: estrituras, refluxo ureterico, hidronefrose
      • Capsula de Bowman: Glomerulonefrite
    • Respiratory
      • Obstrução da via aérea
    • Osteoporose
      • Fraturas vertebrais
    • Cardiomiopatia dilatada
      • Mecanismo desconhecido, possivelmente défice de selénio e carnitina
    • Manifestações dependentes da mutação
      • Pyloric atresia: plectin, alfa6-beta4 integrina
      • Distrofia muscular: plectina (também músculo esquelético)
      • Síndrome nefrótico: Laminina 332 subunidade alfa 3
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Diagnóstico
  • Histopatologia e Imunofluorescência Direta (with antigenic mapping)
    • determina o nível do descolamento e proteína afetada
  • Microscopia Eletrónica
    • Avalia ultraestrutura das proteínas da junção dermoepidérmica
  • Testes Genéticos
    • Confirmação molecular das mutações
    • Tornou-se o first line method
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Tratamento
Não há cura definitiva, e o tratamento é essencialmente sintomático e preventivo:
  • Cuidados com a pele: curativos não aderentes, prevenção de infeções, hidratação intensa.
    • Evitar pensos com prata crónicos → risco de argiria
    • Manter os dedos separados para evitar sinéquias
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  • B-VEC (beremagene geperpavec-svdt) is a topical gene therapy that has been approved by the FDA to treat wounds in patients with dystrophic epidermolysis bullosa (DEB).
  • Topical diacerein 1% cream → downregulates production of IL-1beta amd keratin 14 in EBS
  • Systemic tetracyclin or erythromycin
  • Systemic retinoids (prevent development of SCC)
  • Losartan → interferes with TGF-beta signalling
  • Allogenic bone marrow-derived stem cell transplantation (improves healing but substancial morbidity and mortality)
  • Intradermal and intravenous injections of allogenic mesenchymal stem cells
  • Revertant mosaicism explains small improvement with age
A EB, especialmente nas formas distróficas recessivas, pode reduzir significativamente a qualidade e a expectativa de vida, exigindo um suporte especializado contínuo.
 
Information for families
  • www.debra.org
  • www.debra-international.org