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Syphilis

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“If you’re not seeing syphilis, it’s seeing you” - great mimicker
 
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Etiologia
  • Treponema pallidum - a gram negative spirochete that is long, helicoidal, thin and motile via axial filaments (a form of flagella)
 
Apresentação clínica
Classificação anglo-saxónica
Classificação francesa
Precoce
≤1 ano (ECDC); ≤2 anos (WHO)
Primária
Tardia
Secundária
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Latente
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Terciária
  • Sífilis congénita
    • Transplacental transfer of T. Pallium
      • Risco de transmissão: latente precoce 40%, latente tardia 10%
    • Precoce - até aos 2 anos de idade
      • Exantema maculopapular ou vesicobolhoso, que é frequentemente acral
      • Rinorreia purulenta
      • Linfadenomegalias e hepatoesplenomegalias
      • Penfigo sifilitico (formação de bolhas com elevada contagiosidade)
    • Tardia
      • Osteoperiostite vão levar aos estigmas de sífilis congénita: dentes de Hutchinson, cicatrizes de queratite intersticial, anormalidade ósseas (tíbias em sabre), nariz em sela, encurtamento do 5º dedo
      • Sinal de Wimberger: destruição da região medio proximal das metafises tibiais
      • Tríade de Hutchinson (queratite intersticial, surdez labirintica, dentes de Hutchinson)
    • Abordagem: se suspeita fazer raio-X dos esqueleto e punção lombar
  • Sífilis adquirida
    • Primária - definido pela Úlcera ou Chancre
      • A úlcera está sempre presente quando a transmissão é sexual
        • Não há úlcera se a transmissão for hematogénea (muito raro) ou em sífilis congénita
      • Pode não ser sempre visível. Pode ser extragenital
        • Mulheres: cervical chancres not often diagnosed, so more likely to be diagnosed in stage
        • Perinatal - lineares
        • Rectal, mostly assymptomatic, no lymph nodes (may cause hemorrhoids)
        • Lips > oral > tongue > nipple > finger
      • Atypical presentation
        • If deep necrosis → phagedenic ulcer
        • Hypertrophic chancre
        • Perforating chancre
        • Nodular lesions
        • Syphilitic Balanitis (Follman 1931) before, during or after the primary chancre. In every balanitis you should rule out syphilis
      • Aprece em 3 semanas e desparece em 10-90 dias (com ou sem cicatriz)
      • A morfologia típica é single, mucous, superficial, painless, indurated, with painless lymph node → apenas <1/3 dos casos
      • DDx principal: herpes genital
      • Pitfalls:
        • Geralmente nos genitais externos ou internos, mas também pode surgir em outros sítios como lábios, língua ou anal
          • Pistas: duração mais prolongada; induration
        • Observação too early ou too late (superinfection) pode não ser o mais típico
        • It is never vesiculous (herpes - HSV, VZV)
        • No bulbo (big lymph node inflammation) - think LGV, chancroid, TB, staphylococcus
      • Diagnóstico
        • PCR - NAAT: sensitivity 57-97%, specificity 95-100%
        • Darkfield microscopy (less available)
        • Rabbit inoculation test
        • Biópsia com imunofluorescência direta para treponema pálido ou imunohistoquímica (pouco usado)
        • Só 50% dos doentes com serologias negativas ainda
    • Secundária - definida pelos achados cutâneos e da bacteriémia
      • Exantema polimórfico
        • Can produce almost all primary lesions - macules, papules, pustules, etc.
          • Se máculas → roséola sifilítica
          • Se pápulas → erupção papulosa da sífilis secundária
          • Se lesões granulomatosas (HIV or late diagnosis) → lues maligna or malignant syphilis
            • Rare and severe
            • Occurs in immunocompromised individuals
            • Rapid development of large, painful, and destructive skin ulcers that can occur anywhere on the body, including the face, scalp, and genital area.
            • Typically covered by a dark, necrotic crust and can be accompanied by fever, chills, and other systemic symptoms
          • Pústulas
          • Never blisters in adults (only newborns)
        • Distribuição geralmente simétrica e mais marcada nas flexuras e superfícies volares
          • Palmar: sobretudo ao longo das cristas palmares
          • Perianal: Condiloma lata (pápulas na junção mucocutânea)
          • Vulva: ulcus vulvae acutum
          • Oral
            • false perleche (commisure papule split in two)
            • Turtle tongue
          • Scalp: Alopecia
            • Moth eaten like alopecia
            • DDx alopecia areata
            • May affect eyebrows and eyelashes
        • Surge 6-12 semanas depois da infeção inicial
        • Extra-cutâneos
          • Linfadenopatia generalizada
          • Bone
          • Hepatitis
          • Mononucleosis syndrome
          • Nephrotic syndrome: extramembranous glomerulonephritis
      • Early neurosyphilis (neuro/oculo/otosyphilis)
        • “The Great Imitator”
        • Stroke
        • Meningitis/radiculitis i.e. Bell’s palsy (VII)
        • Myelitis
        • Otosyphilis: dizziness, hearing loss, tinnitus
        • Oculosyphilis: uveitis, chorioretinitis, retinal and optic lesions
    • Latente
      • Assintomática
      • Testes serológicos são positivos
      • Pode persistir toda a vida
      • Dividida arbitrariamente em precoce e tardia.
    • Terciário - definido pelas gummas ou granulomas
      • Neurosífilis (principal)
        • Argyll Robertson pupil (reage mas não acomoda)
        • Tabes dorsalis
        • Perguntar: hearing and seeing symptoms
      • Aortitis
        • Vasculitis da vasa vasorum
        • Aneurismas
      • Nodular syphilis, also known as syphilitic gumma
        • Reação granulomatosa crónica
        • Firm, round, painless nodules or lumps on the skin
        • Most commonly found on the face, scalp, and extremities.
        • May become ulcerated and produce a foul-smelling discharge.
      • Diagnóstico: punção lombar
        • Indicações: neurological symptoms, RPR doesn’t decrease 4 fold, symptoms persist
    • Precoce
      • ≤1 ano (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC); <2 anos (WHO)
      • Inclui primária, secundária e latente precoce
      • Contangiosidade ocorre principalmente no primeiro ano
    • Tardio
      • >1 ano (ECDC); >2 anos (WHO)
      • Inclui latente tardia e terciária
 
Diagnóstico
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  • Culture of T. Pallium in vitro not possible
  • Chancre can appear 1-3 weeks before serological response
  • Direct detection
    • Dark field examination
      • Advantage: immediate result
    • PCR
    • Na sífilis congénita pesquisar no cordão umbilical, placenta ou secreções
  • Non Treponemal Tests (NTT) - não específicos
    • Reacting with phopholipid antigens (cardiolipins)
    • Good for monitoring but not for screening
    • False positives
      • Acute (<6 months): infections: EBV, measles, endocarditis
      • Chronic (>6 months): drug abuse, autoimmune diseases (SLE, antiphospholip), pregnancy
    • Título útil para monitorizar resolução da doença
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      Falsos positivos no VDRL com infeções por EBV, doenças autoimunes (síndrome do anticorpo fosfolipídico, doenças do colagénio), TB, endocardite.
    • VDRL - veneral disease research laboratory
    • RPR - rapid plasma reagin
    • TRUS - toluidine red unheated serum test
    • WR - wassermann reaction
  • Treponemal Tests (TT) - específicos
    • Título não é útil
      • Variabilidade significativa, não prediz evolução de doença
    • TPHA - Trep pallidum hemagglutination
    • TPPA - Trep pallidum particle agglutination
    • MHA-TP - Micro-Haemagglotination Assay for Trep pallidum
    • FTA-Abs - Fluorescent Treponemal Antibody Absorption
    • EIA - Enzyme immunoassay
    • CLIA - Chemiluminescence immuno-assay
    • ICG - Immunochromatography
    • WB - Western Blot
    • ILA - Immunoline assay
    • IB - Immuno Blot
    • TPI - Treponema pallidum immobilisation (Nelson)
  • Algoritmo de diagnóstico
    • Se screening: TT is sufficient → if positive NTT
      • Algoritmo clássico: NTT → TT (risco de perder as sífilis tardias que já perderam o NTT)
      • Algoritmo reverso: TT → NTT
      • Pragmático: NTT+TT (são baratos, porque não pedir logos os dois e não estar com coisas)
    • Se úlcera genital: PCR + NTT + TT (NTT can be positive before TT)
      • Sífilis primária confirmada se úlcera compatível + PCR
      • Sífilis primária provável se úlcera compatível + serologia compatível (NTT ou TT)
    • Se sífilis secundária: clínica + PCR + serologias (NTT+TT)
      • Big pitfall: Prozone phenomenon: if NTT too high, can be falsely negative. Therefore, if TT positive, need to do dilution and titer of NTT
        • Explanation: excess antibodies complicates agglutination
        • Pregnancy and HIV patients
        • Solution: dilute the serum
      • Importante fazer o exame objetivo (anus/genitalia/boca) porque se tiver lesões típicas de sífilis secundária permite fazer o tratamento precoce em vez de tardio
    • Para monitorizar o tratamento: NTT
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  • Histologia
    • Plasmócitos
    • Coloração de prata
 
Tratamento
  • O momento de infeção é muitas vezes difícil de definir (importante para o tratamento):
    • Uma serologica de sífilis negativa <1 ano antes
    • Ou um aumento 4x (2 diluições) de um título serológico
    • Evidência inequívoca de que a doença foi adquirida no último ano
  • Primária, secundária ou latente precoce (adquirida até 1 ano previamente)
    • 1 dose de penicilina benzatina 2.4MU
      • The most efficient and cheaper treatment
      • Preferir penicilina sempre. Se grávida com alergias à penicilina -> dessensibilização
    • Doxiciclina 100mg 2id durante 14 dias
      • non HIV, non pregnant
      • If impossible to give penicillin - allergy, coagulation disorders
    • Ceftriaxona 1-2g IM ou IV id durante 10-14 dias
    • Azitromicina 2g PO dose única
  • Latente tardia (adquirida há >1 ano ou duração desconhecida), terciária (exceto neurossífilis), ou refratária ao tratamento inicial
    • 3 doses de penicilina benzatina semanais
    • Doxiciclina 100mg 2id durante 28 dias
  • Neurossífilis, otisífilis ou sífilis ocular
    • Penicilina G IV 3-4 MU q4h (18-24MU por dia) durante 10-14 dias
    • Ceftriaxona 2g IM ou IV diário durante 10-14 dias
  • Sífilis congénita
    • Penicilina G 10 dias iv 50.000 unidades/kg/dose
  • Gravidez com alergia à penicilina
    • Protocolo de dessensibilização com doses crescentes mais eficaz que eritromicina, que não atravessa a barreira placentária bem
  • Alternative treatments em estudo
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    • linezolid in early neurosyphilis (congresso IUSTI)
    • cefixime 400mg 12/12h for 21d in pregnancy (congresso IUSTI)
 
Reação de Jarish-Herxheimer
  • Manifests within 24h of the first injection
  • Fever, arthromyalgia, sometimes exacerbation of skin symptoms
  • Prevention: 0,3-0,5mg/kg/dia prednisone starting the day before the injection and continueing for 3 days after the injection → consider in pregnancy
 
Seguimento
  • Testes não treponémicos (RPR, VDRL)
    • After complete the treatment expect a 4x downfall of NTT
    • A failure of titers to decline fourfold within 1 year after treatment
      • Treatment failure
      • Failure of reduction → consider lumbar puncture for neurosyphilis
      • serofast status - no infection but remaining antibodies
    • The longer the syphilis, true slower the normalization